Kaynak: Tıbbi Mikro
COVID-19 salgınından sonra, iki mRNA aşısı hızla pazarlama için onaylandı ve bu, nükleik asit ilaçlarının geliştirilmesine daha fazla dikkat çekti.Son yıllarda, gişe rekorları kıran ilaçlar olma potansiyeline sahip bir dizi nükleik asit ilacı, kalp ve metabolik hastalıkları, karaciğer hastalıklarını ve çeşitli nadir hastalıkları kapsayan klinik veriler yayınladı.Nükleik asit ilaçlarının bir sonraki küçük moleküllü ilaçlar ve antikor ilaçları olması bekleniyor.Üçüncü en büyük ilaç türü.
Nükleik asit ilaç kategorisi
Nükleik asit, birçok nükleotidin polimerleşmesiyle oluşan biyolojik makromoleküler bir bileşiktir ve yaşamın en temel maddelerinden biridir.Nükleik asit ilaçları, hastalığa neden olan hedef genler üzerinde doğrudan etki edebilen veya hastalıkları gen düzeyinde tedavi etmek için hedef mRNA'lar üzerinde doğrudan etki edebilen, farklı işlevlere sahip çeşitli oligoribonükleotidler (RNA) veya oligodeoksiribonükleotidlerdir (DNA).
▲DNA'dan RNA'ya ve proteine sentez süreci(Resim kaynağı: bing)
Şu anda, ana nükleik asit ilaçları, antisens nükleik asit (ASO), küçük karışan RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), küçük aktive edici RNA (saRNA), haberci RNA (mRNA), aptamer ve ribozimi içerir., Antikor nükleik asit konjuge ilaçlar (ARC), vb.
mRNA'ya ek olarak, diğer nükleik asit ilaçlarının araştırılması ve geliştirilmesi de son yıllarda daha fazla ilgi görmüştür.2018 yılında dünyanın ilk siRNA ilacı (Patisiran) onaylandı ve LNP dağıtım sistemini kullanan ilk nükleik asit ilacı oldu.Son yıllarda nükleik asit ilaçlarının piyasa hızı da hızlanmıştır.Sadece 2018-2020'de 4 siRNA ilacı var, Üç ASO ilacı onaylandı (FDA ve EMA).Ayrıca Aptamer, miRNA ve diğer alanlarda da birçok ilaç klinik aşamasındadır.
Nükleik asit ilaçlarının avantajları ve zorlukları
1980'lerden bu yana, hedefe dayalı yeni ilaçların araştırılması ve geliştirilmesi giderek genişledi ve çok sayıda yeni ilaç keşfedildi;geleneksel küçük moleküllü kimyasal ilaçlar ve antikor ilaçları, hedef proteinlere bağlanarak farmakolojik etkiler gösterir.Hedef proteinler Enzimler, reseptörler, iyon kanalları vb. olabilir.
Küçük moleküllü ilaçların kolay üretim, oral uygulama, daha iyi farmakokinetik özellikler ve hücre zarlarından kolay geçiş gibi avantajları olmasına rağmen, bunların gelişimi hedefin ilaçlanabilirliğinden (ve hedef proteinin uygun cep yapısına ve boyutuna sahip olup olmadığından) etkilenir., Derinlik, polarite vb.);Nature2018'deki bir makaleye göre, insan genomu tarafından kodlanan ~20.000 proteinin yalnızca 3.000'i ilaç olabilir ve yalnızca 700'ü karşılık gelen ilaçlara sahiptir (Temel olarak küçük moleküllü kimyasallarda).
Nükleik asit ilaçlarının en büyük avantajı, ancak nükleik asidin baz dizilimi değiştirilerek farklı ilaçların geliştirilebilmesidir.Geleneksel protein seviyesinde çalışan ilaçlarla karşılaştırıldığında geliştirme süreci basit, verimli ve biyolojik olarak spesifiktir;genomik DNA düzeyinde tedavi ile karşılaştırıldığında, nükleik asit ilaçlarının gen entegrasyonu riski yoktur ve tedavi sırasında daha esnektirler.Herhangi bir tedaviye ihtiyaç duyulmadığında ilaç kesilebilir.
Nükleik asit ilaçları, yüksek özgüllük, yüksek etkinlik ve uzun süreli etki gibi bariz avantajlara sahiptir.Bununla birlikte, birçok avantajı ve hızlandırılmış gelişimi ile nükleik asit ilaçları da çeşitli zorluklarla karşı karşıyadır.
Biri, nükleik asit ilaçlarının stabilitesini arttırmak ve immünojenisiteyi azaltmak için RNA modifikasyonudur.
İkincisi, nükleik asit transfer işlemi sırasında RNA'nın stabilitesini sağlayacak taşıyıcıların geliştirilmesi ve nükleik asit ilaçlarının hedef hücrelere/hedef organlara ulaşması;
Üçüncüsü, ilaç dağıtım sisteminin iyileştirilmesidir.Düşük dozlarda aynı etkiyi elde etmek için ilaç dağıtım sistemi nasıl geliştirilir?
Nükleik asit ilaçlarının kimyasal modifikasyonu
Eksojen nükleik asit ilaçlarının rol oynayabilmek için vücuda girmeleri için çok sayıda engeli aşmaları gerekir.Bu engeller, nükleik asit ilaçlarının geliştirilmesinde de zorluklara neden olmuştur.Bununla birlikte, yeni teknolojilerin gelişmesiyle birlikte, bazı problemler zaten kimyasal modifikasyonla çözülmüştür.Ve dağıtım sistemi teknolojisindeki atılım, nükleik asit ilaçlarının geliştirilmesinde hayati bir rol oynamıştır.
Kimyasal modifikasyon, RNA ilaçlarının endojen endonükleazlar ve ekzonükleazlar tarafından bozunmaya direnme yeteneğini artırabilir ve ilaçların etkinliğini büyük ölçüde artırabilir.siRNA ilaçları için, kimyasal modifikasyon, hedef dışı RNAi aktivitesini azaltmak için antisens sarmallarının seçiciliğini de artırabilir ve verme yeteneklerini geliştirmek için fiziksel ve kimyasal özellikleri değiştirebilir.
1. Şekerin kimyasal modifikasyonu
Nükleik asit ilacı geliştirmenin erken aşamasında, birçok nükleik asit bileşiği in vitro olarak iyi biyolojik aktivite sergiledi, ancak in vivo aktiviteleri büyük ölçüde azaldı veya tamamen kayboldu.Ana sebep, modifiye edilmemiş nükleik asitlerin vücuttaki enzimler veya diğer endojen maddeler tarafından kolayca parçalanmasıdır.Şekerin kimyasal modifikasyonu esas olarak şekerin 2-konumlu hidroksil (2'OH)'nin metoksi (2'OMe), flor (F) veya (2'MOE)'ye modifikasyonunu içerir.Bu modifikasyonlar, aktiviteyi ve seçiciliği başarıyla artırabilir, hedef dışı etkileri azaltabilir ve yan etkileri azaltabilir.
▲Şekerin kimyasal modifikasyonu (resim kaynağı: referans 4)
2. Fosforik asit iskelet modifikasyonu
Fosfat omurgasının en yaygın kullanılan kimyasal modifikasyonu fosforotiyoattır, yani nükleotidin fosfat omurgasındaki köprü oluşturmayan bir oksijen kükürt ile değiştirilir (PS modifikasyonu).PS modifikasyonu, nükleazların bozulmasına karşı koyabilir ve nükleik asit ilaçları ile plazma proteinlerinin etkileşimini artırabilir.Bağlanma kapasitesi, renal klirens oranını düşürür ve yarılanma ömrünü uzatır.
▲ Fosforotioatın dönüşümü (resim kaynağı: referans 4)
PS, nükleik asitlerin ve hedef genlerin afinitesini azaltabilse de, PS modifikasyonu daha hidrofobik ve kararlıdır, bu nedenle küçük nükleik asitler ve antisens nükleik asitlere müdahale etmede hala önemli bir modifikasyondur.
3. Beş üyeli riboz halkasının modifikasyonu
Beş üyeli riboz halkasının modifikasyonu, köprülü nükleik asit kilitli nükleik asit BNA'lar, peptit nükleik asit PNA, fosforodiamid morfolino oligonükleotid PMO dahil olmak üzere üçüncü nesil kimyasal modifikasyon olarak adlandırılır; bu modifikasyonlar, nükleik asit ilaçlarının nükleazlara karşı direncini, geliştirilmiş afinite ve özgüllüğü vb. daha da artırabilir.
4. Diğer kimyasal modifikasyonlar
Nükleik asit ilaçlarının farklı ihtiyaçlarına yanıt olarak, araştırmacılar genellikle nükleik asit ilaçlarının stabilitesini artırmak için bazlar ve nükleotit zincirleri üzerinde modifikasyonlar ve dönüşümler yaparlar.
Şimdiye kadar, FDA tarafından onaylanan tüm RNA hedefleme ilaçları, kimyasal modifikasyonun faydasını destekleyen, kimyasal olarak tasarlanmış RNA analoglarıdır.Spesifik kimyasal modifikasyon kategorileri için tek sarmallı oligonükleotidler yalnızca sıralama bakımından farklılık gösterir, ancak hepsinin benzer fiziksel ve kimyasal özellikleri vardır ve bu nedenle ortak farmakokinetik ve biyolojik özelliklere sahiptir.
Nükleik asit ilaçlarının verilmesi ve uygulanması
Yalnızca kimyasal modifikasyona dayanan nükleik asit ilaçları, kan dolaşımında hâlâ kolayca bozunur, hedef dokularda birikmeleri kolay değildir ve sitoplazmadaki etki bölgesine ulaşmak için hedef hücre zarından etkili bir şekilde nüfuz etmesi kolay değildir.Bu nedenle, dağıtım sisteminin gücüne ihtiyaç vardır.
Şu anda, nükleik asit ilaç vektörleri temel olarak viral ve viral olmayan vektörlere bölünmüştür.İlki, adenovirüs ile ilişkili virüs (AAV), lentivirüs, adenovirüs ve retrovirüs vb. içerir. Bunlar, lipid taşıyıcıları, veziküller ve benzerlerini içerir.Pazarlanan ilaçlar açısından bakıldığında, viral vektörler ve lipit taşıyıcılar, mRNA ilaçlarının verilmesinde daha olgunken, küçük nükleik asit ilaçları daha fazla taşıyıcı veya lipozomlar veya GalNAc gibi teknoloji platformları kullanır.
Bugüne kadar, neredeyse tüm onaylı nükleik asit ilaçları dahil olmak üzere çoğu nükleotid tedavisi, gözler, omurilik ve karaciğer gibi lokal olarak uygulanmıştır.Nükleotitler genellikle büyük hidrofilik polianyonlardır ve bu özellik, plazma zarından kolayca geçemeyecekleri anlamına gelir.Aynı zamanda, oligonükleotit bazlı terapötik ilaçlar genellikle kan-beyin bariyerini (BBB) geçemezler, bu nedenle merkezi sinir sistemine (CNS) dağıtım, nükleik asit ilaçları için bir sonraki zorluktur.
Nükleik asit dizisi tasarımı ve nükleik asit modifikasyonunun şu anda bu alandaki araştırmacıların ilgi odağı olduğunu belirtmekte fayda var.Kimyasal modifikasyon, kimyasal olarak modifiye edilmiş nükleik asit, doğal olmayan nükleik asit dizisi tasarımı veya iyileştirmesi, nükleik asit bileşimi, vektör yapımı, nükleik asit sentez yöntemleri vb. için. Teknik konular genellikle patentlenebilir başvuru konularıdır.
Yeni koronavirüsü örnek olarak alın.RNA'sı doğada doğal halde bulunan bir madde olduğu için "yeni koronavirüsün RNA'sı"nın kendisine patent verilemez.Ancak bir bilimsel araştırmacı, yeni koronavirüsten ilk kez teknolojide bilinmeyen RNA veya fragmanları izole eder veya çıkarır ve uygularsa (örneğin aşıya dönüştürürse), o zaman hem nükleik asit hem de aşı, yasaya göre patent hakkı alabilir.Ayrıca, yeni koronavirüs araştırmalarında yapay olarak sentezlenen nükleik asit molekülleri, örneğin primerler, problar, sgRNA, vektörler vb. hepsi patentlenebilir nesnelerdir.
son sözler
Geleneksel küçük moleküllü kimyasal ilaçların ve antikor ilaçlarının mekanizmasından farklı olarak, nükleik asit ilaçları, ilaç keşfini proteinlerden önceki genetik düzeye kadar genişletebilir.Endikasyonların sürekli genişlemesi ve uygulama ve modifikasyon teknolojilerinin sürekli gelişmesiyle, nükleik asit ilaçlarının daha fazla hastalık hastasını yaygınlaştıracağı ve gerçekten küçük moleküllü kimyasal ilaçlar ve antikor ilaçlarından sonra başka bir patlayıcı ürün sınıfı haline geleceği öngörülebilir.
Referans malzemeleri:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Hikmet Usta.“Nükleik asit ilaçlarının patentlenebilirlik analizi”
4. CICC: nükleik asit ilaçları, zamanı geldi
İlgili ürünler:
Fare Kuyruğu Doğrudan PCR kiti
Hayvan Dokusu Doğrudan PCR kiti
Gönderim zamanı: 24 Eylül 2021
