Moleküler biyoloji teknolojisinin sürekli gelişmesiyle, gen mutasyonları ile kusurlar ve hastalıklar arasındaki ilişki giderek daha derinlemesine bir anlayış kazanmıştır.Nükleik asitler, hastalıkların teşhis ve tedavisindeki büyük uygulama potansiyelleri nedeniyle büyük ilgi çekmiştir.Nükleik asit ilaçları, hastalık tedavi işlevlerine sahip yapay olarak sentezlenmiş DNA veya RNA fragmanlarını ifade eder.Bu tür ilaçlar doğrudan hastalığa neden olan hedef genler veya hastalığa neden olan hedef mRNA'lar üzerinde etki edebilir ve hastalıkların gen düzeyinde tedavisinde rol oynayabilir.Geleneksel küçük moleküllü ilaçlar ve antikor ilaçları ile karşılaştırıldığında, nükleik asit ilaçları hastalığa neden olan genlerin ifadesini kökten düzenleyebilir ve "semptomları tedavi etme ve kök nedeni iyileştirme" özelliklerine sahiptir.Nükleik asit ilaçları ayrıca yüksek etkinlik, düşük toksisite ve yüksek özgüllük gibi bariz avantajlara sahiptir.İlk nükleik asit ilacı fomivirsen sodyum 1998'de piyasaya sürüldüğünden beri, birçok nükleik asit ilacı klinik tedavi için onaylanmıştır.
Şu anda küresel olarak piyasada bulunan nükleik asit ilaçları, esas olarak antisens nükleik asit (ASO), küçük girişim yapan RNA (siRNA) ve nükleik asit aptamerlerini içerir.Nükleik asit aptamerleri (30 nükleotidi aşabilen) dışında, nükleik asit ilaçları genellikle 12 ila 30 nükleotitten oluşan oligonükleotidlerdir ve aynı zamanda oligonükleotid ilaçlar olarak da bilinirler.Ayrıca miRNA'lar, ribozimler ve deoksiribozimler de çeşitli hastalıkların tedavisinde büyük gelişme değeri göstermiştir.Nükleik asit ilaçları, günümüzde biyotıbbın araştırma ve geliştirmesinde en umut verici alanlardan biri haline geldi.
Onaylanmış nükleik asit ilaçlarına örnekler
Antisens nükleik asit
Antisense teknolojisi, hedef genlerin ekspresyonunu spesifik olarak düzenlemek için organizma tarafından yapay olarak sentezlenen veya sentezlenen spesifik tamamlayıcı DNA veya RNA fragmanlarını kullanan Watson-Crick baz tamamlama ilkesine dayanan yeni bir ilaç geliştirme teknolojisidir.Antisens nükleik asit, hedef RNA'yı tamamlayıcı bir baz dizisine sahiptir ve buna spesifik olarak bağlanabilir.Antisens nükleik asitler genellikle antisens DNA, antisens RNA ve ribozimleri içerir.Bunlar arasında, antisens DNA'nın yüksek stabilite ve düşük maliyetli özelliklerinden dolayı, antisens DNA, antisens nükleik asit ilaçlarının mevcut araştırma ve uygulamasında baskın bir konuma sahiptir.
Fomivirsen sodyum (ticari adı Vitravene), Ionis Novartis tarafından geliştirilmiştir.Ağustos 1998'de FDA, bağışıklığı baskılanmış hastalarda (esas olarak AIDS hastaları) sitomegalovirüs retiniti tedavisi için onu onayladı ve pazarlanan ilk nükleik asit ilacı oldu.Fomivirsen, spesifik mRNA'ya (IE2) bağlanarak CMV'nin kısmi protein ekspresyonunu inhibe eder, böylece terapötik etkiler elde etmek için viral genlerin ekspresyonunu düzenler.Ancak hasta sayısını büyük ölçüde azaltan yüksek verimli antiretroviral tedavinin ortaya çıkması nedeniyle 2002 ve 2006 yıllarında Novartis, Fomivirsen ilaçlarının sırasıyla Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki pazar iznini iptal etti ve ürün piyasadan askıya alındı.
Mipomersen sodyum (ticari adı Kynamro), Fransız şirketi Genzyme tarafından geliştirilen bir ASO ilacıdır.Ocak 2013'te FDA, homozigot ailesel hiperkolesteroleminin tedavisi için onayladı.Mipomersen, ApoB-100mRNA'ya bağlanarak ApoB-100 proteininin (apolipoprotein) ekspresyonunu inhibe eder, böylece insan düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü, düşük yoğunluklu lipoprotein ve diğer göstergeleri önemli ölçüde azaltır, ancak karaciğer toksisitesi gibi yan etkiler nedeniyle, 13 Aralık 2012 Aynı gün EMA, ilaç için satış lisansı başvurusunu da reddetti.
Eylül 2016'da Sarepta tarafından Duchenne musküler distrofi (DMD) tedavisi için geliştirilen Eteplirsen (ticari adı Exon 51) FDA tarafından onaylandı.DMD hastaları, vücuttaki DMD genindeki mutasyonlar nedeniyle normalde fonksiyonel anti-atrofik protein ifade edemezler.Eteplirsen, proteinin haberci öncesi RNA'sının (Pre-mRNA) ekson 51'ine spesifik olarak bağlanır, ekson 51'i çıkarır ve terapötik etkiyi elde etmek için distrofinin bir kısmını elde etmek için normal ekspresyon, transkripsiyon ve translasyonun bazı aşağı akış genlerini geri yükler.
Nusinersen, Spinraza tarafından spinal müsküler atrofi tedavisi için geliştirilmiş bir ASO ilacıdır ve 23 Aralık 2016'da FDA tarafından onaylanmıştır. 2018 yılında Tegsedi tarafından erişkin kalıtsal transtiretin amiloidoz tedavisi için geliştirilen Inotesen, FDA tarafından onaylanmıştır.2019 yılında Sarepta'nın Duchenne musküler distrofi tedavisi için geliştirdiği Golodirsen, FDA tarafından onaylandı.Eteplirsen ile aynı etki mekanizmasına sahiptir ve etki yeri ekzon 53 olur. Aynı yıl Ionisand Akcea tarafından ailesel hiperkilomikronemi tedavisi için ortaklaşa geliştirilen Volanesorsen, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmıştır.Volanesorsen, apolipoprotein C-Ⅲ üretimini engelleyerek trigliserit metabolizmasını düzenler, ancak aynı zamanda trombosit seviyelerini düşürme yan etkisine de sahiptir.
Defibrotid, Jazz tarafından geliştirilen plazmin özelliklerine sahip bir oligonükleotit karışımıdır.%90 DNA tek sarmallı DNA ve %10 çift sarmallı DNA içerir.2013 yılında EMA tarafından onaylandı ve ardından ciddi hepatik damarların tedavisi için FDA tarafından onaylandı.Kapatıcı hastalık.Defibrotid, terapötik etkiler elde etmek için plazmin aktivitesini artırabilir, plazminojen aktivatörünü artırabilir, trombomodulinin yukarı regülasyonunu teşvik edebilir ve von Willebrand faktörü ve plazminojen aktivatör inhibitörlerinin ekspresyonunu azaltabilir.
siRNA
siRNA, hedef RNA'nın kesilmesiyle üretilen belirli bir uzunluk ve diziye sahip küçük bir RNA parçasıdır.Bu siRNA'lar spesifik olarak hedef mRNA'nın bozulmasını indükleyebilir ve gen susturma etkileri elde edebilir.Kimyasal küçük moleküllü ilaçlarla karşılaştırıldığında, siRNA ilaçlarının gen susturma etkisi yüksek özgüllüğe ve etkinliğe sahiptir.
11 Ağustos 2018'de ilk siRNA ilacı patisiran (ticari adı Onpattro) FDA tarafından onaylandı ve resmi olarak lanse edildi.Bu, RNA girişim teknolojisinin gelişme tarihindeki en önemli kilometre taşlarından biridir.Patisiran, Alnylam ve Sanofi'nin bir yan kuruluşu olan Genzyme tarafından ortaklaşa geliştirildi.Kalıtsal tiroksin aracılı amiloidozun tedavisi için bir siRNA ilacıdır.2019'da givosiran (ticari adı Givlaari), yetişkinlerde akut hepatik porfirinin tedavisi için ikinci siRNA ilacı olarak FDA tarafından onaylandı.2020'de Alnylam, çocukların ve yetişkinlerin tedavisi için bir birincil tip I ilaç geliştirdi.Yüksek oksalürili Lumasiran, FDA tarafından onaylanmıştır.Aralık 2020'de, yetişkin hiperkolesterolemi veya karışık dislipideminin tedavisi için Novartis ve Alnylam tarafından ortaklaşa geliştirilen Inclisiran, EMA tarafından onaylandı.
aptamer
Nükleik asit aptamerleri, küçük organik moleküller, DNA, RNA, polipeptitler veya proteinler gibi çeşitli hedef moleküllere yüksek afinite ve özgüllükle bağlanabilen oligonükleotidlerdir.Antikorlarla karşılaştırıldığında, nükleik asit aptamerleri basit sentez, düşük maliyet ve geniş hedef yelpazesi özelliklerine sahiptir ve hastalık teşhisi, tedavisi ve önlenmesinde ilaç uygulama potansiyeli daha geniştir.
Pegaptanib, Valeant tarafından yaşa bağlı ıslak maküla dejenerasyonunun tedavisi için geliştirilen ilk nükleik asit aptamer ilacıdır ve 2004 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Akabinde Ocak 2006 ve Temmuz 2008'de EMA ve PMDA tarafından onaylanarak piyasaya sürülmüştür.Pegaptanib, terapötik etkiler elde etmek için uzamsal yapı ve vasküler endotel büyüme faktörünün kombinasyonu yoluyla anjiyogenezi inhibe eder.O zamandan beri benzer ilaçlar Lucentis ile rekabet etti ve pazar payı çok düştü.
Nükleik asit ilaçları, olağanüstü iyileştirici etkileri ve kısa geliştirme döngüleri nedeniyle klinik ilaç ve yeni ilaç pazarında sıcak bir nokta haline geldi.Gelişmekte olan bir ilaç olarak, fırsatlarla yüzleşirken zorluklarla da yüzleşiyor.Eksojen özelliklerinden dolayı, nükleik asitlerin özgüllüğü, kararlılığı ve etkili iletimi, oligonükleotitlerin oldukça etkili nükleik asit ilaçları haline gelip gelemeyeceğini yargılamak için ana kriterler haline gelmiştir.Hedef dışı etkiler, her zaman göz ardı edilemeyecek nükleik asit ilaçlarının kilit noktası olmuştur.Bununla birlikte, nükleik asit ilaçları, kökten hastalığa neden olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve “kök nedeni tedavi etme ve semptomları tedavi etme” özelliklerine sahip olan tek baz düzeyinde dizi özgüllüğü sağlayabilir.Giderek daha fazla hastalığın değişkenliği göz önüne alındığında, yalnızca genetik tedavi kalıcı sonuçlar sağlayabilir.İlgili teknolojilerin sürekli gelişmesi, mükemmelleşmesi ve ilerlemesi ile antisens nükleik asitler, siRNA ve nükleik asit aptamerleri tarafından temsil edilen nükleik asit ilaçları, hastalık tedavisinde ve ilaç endüstrisinde kesinlikle yeni bir dalga başlatacaktır.
Rreferanslar:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Ülkemdeki nükleik asit ilaçlarının pazar analizi ve karşı önlemler[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Pazarlanan nükleik asit ilaçlarının farmakolojisindeki araştırma ilerlemesi[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Pazarlanan nükleik asit ilaçlarının etkinliğinin ve araştırma ilerlemesinin analizi[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.
Yazar hakkında: Çin tıbbı araştırma ve geliştirme çalışanı olan Sha Luo, şu anda büyük bir yerli ilaç araştırma ve geliştirme şirketinde çalışmakta ve kendisini yeni Çin ilaçlarının araştırma ve geliştirmesine adamıştır.
İlgili ürünler:
Gönderim zamanı: Kasım-19-2021
