Son zamanlarda, üç gen terapisi ilacının pazarlaması onaylandı: (1) 21 Temmuz 2022'de PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT), AAV gen terapisi Upstaza™'nın Avrupa Komisyonu tarafından onaylandığını duyurdu. Doğrudan beyne enjekte edilen, pazarlanan ilk gen terapisidir (önceki makalelere bakın: Gen Terapisinde Bir Başka Dönüm Noktası | Dünyanın doğrudan beyne enjekte edilen ilk AAV gen terapisi pazarlama için onaylanmıştır).(2) 17 Ağustos 2022'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Bluebird Bio'nun beta talasemi tedavisi için gen terapisi Zynteglo'yu (betibeglogene autotemcel, beti-cel) onayladı.Terapinin Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanması, şüphesiz mali krizde olan Bluebird Bio için "karda yardım" oldu.(3) 24 Ağustos 2022'de BioMarin Pharmaceutical (BioMarin), Avrupa Komisyonu'nun hemofili A için bir gen tedavisi olan ROCTAVIAN™'ın (valoctocogene roxaparvovec) FVIII faktör inhibitörleri öyküsü olmayan ve AAV5 antikorları negatif olan şiddetli hemofili A'ya sahip yetişkin hastaların tedavisi için koşullu pazarlamasını onayladığını duyurdu (önceki makaleye bakın: Heavy! BioMarin'in hemofili A gen tedavisi pazarlama için onaylandı).Şimdiye kadar 41 gen terapisi ilacı dünya çapında pazarlama için onaylanmıştır.

Gen, özellikleri kontrol eden temel genetik birimdir.Bazı virüslerin RNA'dan oluşan genleri dışında, çoğu organizmanın genleri DNA'dan oluşur.Organizmanın çoğu hastalığı, genler ve çevre arasındaki etkileşimden kaynaklanır ve birçok hastalık, özünde gen terapisi yoluyla iyileştirilebilir veya hafifletilebilir.Gen tedavisi tıp ve eczacılık alanında bir devrim olarak kabul edilmektedir.Geniş gen terapisi ilaçları, DNA ile modifiye edilmiş DNA ilaçları (viral vektör bazlı in vivo gen terapisi ilaçları, in vitro gen terapisi ilaçları, çıplak plazmid ilaçları vb. gibi) ve RNA ilaçları (antisens oligonükleotid ilaçları, siRNA ilaçları ve mRNA gen terapisi vb. gibi) bazlı ilaçları içerir;dar tanımlanmış Gen tedavisi ilaçları başlıca plazmit DNA ilaçları, viral vektörlere dayalı gen tedavisi ilaçları, bakteriyel vektörlere dayalı gen tedavisi ilaçları, gen düzenleme sistemleri ve in vitro genetiği değiştirilmiş hücre tedavisi ilaçları içerir.Yıllarca süren zahmetli geliştirmelerden sonra, gen terapisi ilaçları ilham verici klinik sonuçlar elde etti.(DNA aşıları ve mRNA aşıları hariç), dünyada 41 adet gen tedavisi ilacının pazarlaması onaylanmıştır.Ürünlerin piyasaya sürülmesi ve gen terapisi teknolojisinin hızla gelişmesiyle birlikte, gen terapisi hızlı bir gelişim dönemine girmek üzeredir.

Gen terapisinin sınıflandırılması (Resim kaynağı: Biyolojik Jingwei)

Bu makale, pazarlama için onaylanmış 41 gen terapisini listeler (DNA aşıları ve mRNA aşıları hariç).

1. In vitro gen tedavisi

(1) Strimveliler

Şirket: GlaxoSmithKline (GSK) tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Avrupa Birliği tarafından Mayıs 2016'da onaylanmıştır.

Endikasyonları: Şiddetli kombine immün yetmezliğin (SCID) tedavisi için.

Açıklamalar: Bu tedavinin genel süreci, önce hastanın kendi hematopoietik kök hücrelerini elde etmek, bunları in vitro olarak genişletmek ve kültürlemek ve ardından fonksiyonel ADA (adenozin deaminaz) geninin bir kopyasını hematopoietik kök hücrelere sokmak için retrovirüs kullanmak ve son olarak modifiye edilmiş hematopoietik kök hücreleri aktarmaktır.Hematopoietik kök hücreler vücuda geri verilir.Klinik sonuçlar, Strimvelis ile tedavi edilen ADA-SCID hastalarının 3 yıllık sağkalım oranının %100 olduğunu göstermiştir.

(2) Zalmoxis

Şirket: MolMed, İtalya tarafından üretilmiştir.

Pazara çıkış süresi: 2016 yılında AB koşullu pazarlama izni aldı.

Endikasyonları: Hematopoetik kök hücre nakli sonrası hastaların immun sisteminin adjuvan tedavisinde kullanılır.

Açıklamalar: Zalmoxis, retroviral vektör tarafından modifiye edilmiş bir allojenik T hücresi intihar geni immünoterapisidir.1NGFR ve HSV-TK Mut2 intihar genleri, insanların herhangi bir zamanda gansiklovir kullanmasına, olumsuz bağışıklık tepkilerine neden olan T hücrelerini öldürmesine, oluşabilecek GVHD'nin daha fazla bozulmasını önlemesine ve cerrahi Eskort sonrası haploidentik HSCT'li hastalarda bağışıklık fonksiyonunu eski haline getirmesine izin verir.

(3) Invossa-K

Şirket: TissueGene (KolonTissueGene) şirketi tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Temmuz 2017'de Güney Kore'de listelenmesi onaylandı.

Endikasyonları: Dejeneratif diz artritinin tedavisi için.

Açıklamalar: Invossa-K, insan kondrositlerini içeren bir allojenik hücre gen terapisidir.Allojenik hücreler, in vitro olarak genetik olarak modifiye edilir ve modifiye edilmiş hücreler, eklem içi enjeksiyondan sonra transforme edici büyüme faktörü β1'i (TGF-β1) eksprese edebilir ve salgılayabilir.β1), böylece osteoartrit semptomlarını iyileştirir.Klinik sonuçlar, Invossa-K'nin diz artritini önemli ölçüde iyileştirebileceğini göstermektedir.Lisans, üreticinin kullanılan malzemeleri yanlış etiketlemesi nedeniyle 2019'da Güney Kore'nin ilaç düzenleyicisi tarafından iptal edildi.

(4) Zenteglo

Şirket: Amerikan bluebird bio (bluebird bio) şirketi tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: 2019'da Avrupa Birliği tarafından onaylandı ve Ağustos 2022'de FDA tarafından onaylandı.

Endikasyonları: Transfüzyona bağlı β-talasemi tedavisi için.

Açıklamalar: Zynteglo, normal β-globin geninin (βA-T87Q-globin geni) fonksiyonel bir kopyasını hastalardan alınan hematopoietik kök hücrelere sokmak için bir lentiviral vektör kullanan bir lentiviral in vitro gen terapisidir.ve sonra bu genetiği değiştirilmiş otolog hematopoietik kök hücreleri hastaya geri infüze edin.Hasta normal bir βA-T87Q-globin genine sahip olduğunda, kan nakli ihtiyacını etkili bir şekilde azaltabilen veya ortadan kaldırabilen normal bir HbAT87Q proteini üretebilir.12 yaş ve üstü hastalar için ömür boyu kan nakli ve ömür boyu kullanılan ilaçların yerini almak üzere tasarlanmış tek seferlik bir terapidir.

(5) Skysona

Şirket: Amerikan bluebird bio (bluebird bio) şirketi tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: AB tarafından Temmuz 2021'de pazarlama için onaylanmıştır.

Endikasyonları: Erken serebral adrenolökodistrofi (CALD) tedavisi için.

Açıklamalar: Skysona gen terapisi, erken serebral adrenolökodistrofinin (CALD) tedavisi için onaylanmış tek seferlik tek gen terapisidir.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), bir hematopoietik kök hücre lentiviral in vitro gen terapisi Lenti-D'dir.Tedavinin genel süreci şu şekildedir: otolog hematopoietik kök hücreler hastadan alınır, insan ABCD1 genini taşıyan lentivirüs ile in vitro modifiye edilir ve daha sonra hastaya geri verilir.ABCD1 gen mutasyonu ve CALD'li 18 yaş altı hastaların tedavisi için.

(6) Kimriah

Şirket: Novartis tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: Ağustos 2017'de FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Öncü B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve tekrarlayan ve dirençli DLBCL tedavisi.

Notlar: Kymriah, CD19'u hedefleyen ve yardımcı uyarıcı faktör 4-1BB'yi kullanan, dünyanın ilk onaylı CAR-T tedavisi olan bir lentiviral in vitro gen terapisi ilacıdır.Fiyatlandırma ABD'de 475.000 $ ve Japonya'da 313.000 $'dır.

(7) Evet

Şirket: Gilead'in bir yan kuruluşu olan Kite Pharma tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: FDA tarafından Ekim 2017'de onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Nükseden veya dirençli büyük B hücreli lenfoma tedavisi için.

Açıklamalar: Yescarta, retroviral bir in vitro gen tedavisidir.Dünyada onaylanmış ikinci CAR-T tedavisidir.CD19'u hedefler ve CD28'in maliyet uyarıcı faktörünü kullanır.ABD'deki fiyatı 373.000 dolardır.

(8) Tekartus

Şirket: Gilead (GILD) tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Temmuz 2020'de FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Nükseden veya refrakter mantle hücreli lenfoma için.

Açıklamalar: Tecartus, CD19'u hedefleyen otolog bir CAR-T hücre tedavisidir ve dünyada pazarlama için onaylanan üçüncü CAR-T tedavisidir.

(9) Breyanzi

Şirket: Bristol-Myers Squibb (BMS) tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Şubat 2021'de FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Tekrarlayan veya dirençli (R/R) büyük B hücreli lenfoma (LBCL).

Açıklamalar: Breyanzi, lentivirüs bazlı bir in vitro gen terapisidir ve CD19'u hedefleyen, dünyada pazarlama için onaylanmış dördüncü CAR-T terapisidir.Breyanzi'nin onayı, Bristol-Myers'ın 2019'da Celgene'i 74 milyar dolara satın aldığında satın aldığı hücresel immünoterapi alanında Bristol-Myers Squibb için bir kilometre taşı.

(10)

Şirket: Bristol-Myers Squibb (BMS) ve bluebird bio tarafından ortaklaşa geliştirildi.

Pazarlama süresi: Mart 2021'de FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Nükseden veya dirençli multipl miyelom.

Açıklamalar: Abecma, lentivirüs tabanlı bir in vitro gen tedavisidir, dünyanın BCMA'yı hedefleyen ilk CAR-T hücre tedavisidir ve FDA tarafından onaylanan beşinci CAR-T tedavisidir.İlaç prensibi, in vitro lentivirüs aracılı genetik modifikasyon yoluyla hastanın otolog T hücreleri üzerinde kimerik BCMA reseptörünü ifade etmektir.Hücre geni ilacının infüzyonundan önce hasta, ön tedavi için iki siklofosfamid ve fludarabin bileşiği aldı.Hastadan değiştirilmemiş T hücrelerini çıkarmak ve ardından BCMA eksprese eden kanser hücrelerini bulmak ve öldürmek için değiştirilmiş T hücrelerini hastanın vücuduna geri aşılamak için tedavi.

(11) Libmeldy

Şirket: Orchard Therapeutics tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Avrupa Birliği tarafından Aralık 2020'de listelenmek üzere onaylanmıştır.

Endikasyonları: Metakromatik lökodistrofi (MLD) tedavisi için.

Açıklamalar: Libmeldy, otolog CD34+ hücrelerinin lentiviral in vitro gen modifikasyonuna dayalı bir gen terapisidir.Klinik veriler, Libmeldy'nin tek bir intravenöz infüzyonunun, aynı yaştaki tedavi edilmemiş hastalarda erken başlangıçlı MLD'nin ve ciddi motor ve kognitif bozukluğun seyrini değiştirmede etkili olduğunu göstermektedir.

(12) Benoda

Şirket: WuXi Junuo tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: Eylül 2021'de NMPA tarafından resmi olarak onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Erişkin hastalarda ikinci basamak veya daha sistemik tedaviden sonra tekrarlayan veya dirençli büyük B hücreli lenfomanın (r/r LBCL) tedavisi.

Açıklamalar: Benoda, bir anti-CD19 CAR-T gen terapisidir ve aynı zamanda WuXi Junuo'nun ana ürünüdür.Nükseden/dirençli büyük B hücreli lenfoma dışında Çin'de onaylanan ikinci CAR-T ürünüdür.Ayrıca WuXi Junuo, foliküler lenfoma (FL), mantle hücreli lenfoma (MCL), kronik lenfositik lösemi (CLL), ikinci basamak diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) dahil olmak üzere çeşitli diğer endikasyonların tedavisi için Ruiki Orenza enjeksiyonunu geliştirmeyi de planlıyor.

(13) CARVYKTI

Şirket: Legend Bio'nun ilk onaylı ürünü.

Pazara sunma süresi: FDA tarafından Şubat 2022'de onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Nükseden veya dirençli multipl miyelomun (R/R MM) tedavisi.

Açıklamalar: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, Cilta-cel olarak anılır), B hücresi olgunlaşma antijenini (BCMA) hedefleyen iki tek alanlı antikor içeren bir CAR-T hücre immün gen tedavisidir.Veriler, CARVYKTI'nin, proteazom inhibitörleri, immünomodülatörler ve anti-CD38 monoklonal antikorlar dahil olmak üzere önceden dört veya daha fazla tedavi almış, tekrarlayan veya dirençli multipl miyelom hastalarında %98'e varan bir genel yanıt oranı gösterdiğini göstermektedir.

2. Viral vektörlere dayalı in vivo gen terapisi

(1) Gendisine/yeniden doğmak

Şirket: Shenzhen Saibainuo Şirketi tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: 2003 yılında Çin'de listelenmek üzere onaylanmıştır.

Endikasyonları: Baş ve boyunun skuamöz hücreli karsinomunun tedavisi için.

Açıklamalar: Rekombinant insan p53 adenovirüs enjeksiyonu Gendicine/Jinshengsheng, Shenzhen Saibainuo Company'ye ait bağımsız fikri mülkiyet haklarına sahip bir adenovirüs vektör gen terapisi ilacıdır.İlaç, normal insan tümör baskılayıcı gen p53'ten ve yapay olarak modifiye edilmiş rekombinant replikasyon eksikliği olan İnsan adenovirüs tip 5'ten oluşur, insan adenovirüs tip 5'ten oluşur. İlki, anti-tümör etki göstermek için ilacın ana yapısıdır ve ikincisi esas olarak bir taşıyıcı görevi görür.Adenovirüs vektörü terapötik gen p53'ü hedef hücreye taşır ve hedef hücrede tümör baskılayıcı gen p53'ü ifade eder.Ürün, çeşitli anti-kanser genlerini yukarı regüle edebilir ve çeşitli onkogenlerin aktivitelerini aşağı regüle edebilir, böylece vücudun anti-tümör etkisini arttırır ve tümörleri öldürme amacına ulaşır.

(2) Rigvir

Şirket: Letonyalı şirket Latima tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Letonya'da 2004 yılında onaylanmıştır.

Endikasyonları: Melanom tedavisi için.

Açıklamalar: Rigvir, Letonya, Estonya, Polonya, Ermenistan, Beyaz Rusya ve diğer yerlerde kullanılan ve aynı zamanda Avrupa Birliği EMA'sında kayıtlı olan, geni modifiye edilmiş ECHO-7 enterovirüs vektörüne dayalı bir gen terapisidir..Son on yıldaki klinik vakalar, Rigvir onkolitik virüsünün güvenli ve etkili olduğunu ve melanom hastalarının hayatta kalma oranını 4-6 kat artırabileceğini kanıtladı.Ek olarak terapi, kolorektal kanser, pankreas kanseri, mesane kanseri dahil olmak üzere çeşitli diğer kanserler için de uygundur.kanser, böbrek kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri, rahim kanseri, lenfosarkom vb.

(3) Oncorine/Ankerui

Şirket: Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd. tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: 2005 yılında Çin'de listelenmek üzere onaylandı.

Endikasyonları: Baş ve boyun tümörleri, karaciğer kanseri, pankreas kanseri, rahim ağzı kanseri ve diğer kanserlerin tedavisi.

Açıklamalar: Oncorine, vektör olarak adenovirüs kullanan bir onkolitik virüs gen tedavisi ürünüdür.Elde edilen onkolitik adenovirüs, spesifik olarak p53 geni olmayan veya anormal olan tümörlerde çoğalarak tümör hücresinin parçalanmasına neden olarak tümör hücrelerini öldürebilir.Normal hücrelere zarar vermeden.Klinik sonuçlar, Anke Rui'nin çeşitli habis tümörler için iyi bir güvenlik ve etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir.

(4) Glybera

Şirket: uniQure tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Avrupa'da 2012'de onaylanmıştır.

Endikasyonları: Kesinlikle kısıtlanmış yağ diyetine rağmen şiddetli veya tekrarlayan pankreatit atakları ile lipoprotein lipaz eksikliğinin (LPLD) tedavisi.

Açıklamalar: Glybera (alipogene tiparvovec), vektör olarak AAV'ye dayanan bir gen terapisi ilacıdır.Bu terapi, terapötik gen LPL'yi kas hücrelerine aktarmak için bir vektör olarak AAV'yi kullanır, böylece karşılık gelen hücreler belirli bir miktarda lipoprotein lipaz üretebilir.İlaç 2017 yılında listeden çıkarıldı ve listeden çıkarılmasının nedenleri iki faktörle ilgili olabilir: çok yüksek fiyatlandırma ve sınırlı piyasa talebi.İlacın tek bir tedavisinin ortalama maliyeti 1 milyon ABD doları kadar yüksektir ve şimdiye kadar sadece bir hasta satın alıp kullanmıştır.Sağlık sigortası şirketi bunu 900.000 ABD doları olarak geri ödese de, bu sigorta şirketi için de büyük bir yük.Ek olarak, ilacın endikasyonu çok nadirdir, yaklaşık 1 milyonda 1'lik bir insidans oranı ve yüksek bir yanlış teşhis oranı vardır.

(5) İmgesel

Şirket: Amgen tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: 2015 yılında Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği'nde listelenmesi onaylandı.

Endikasyonları: Ameliyatla tamamen çıkarılamayan melanom lezyonlarının tedavisi.

Açıklamalar: Imlygic, genetiği değiştirilmiş (ICP34.5 ve ICP47 gen fragmanlarını silerek ve insan granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör GM-CSF genini virüse ekleyerek) zayıflatılmış herpes simpleks virüsü tip 1 (HSV-1) onkolitik virüsüdür, ilk FDA onaylı onkolitik virüs gen tedavisidir.Uygulama yöntemi intralezyonel enjeksiyondur.Melanom lezyonlarına doğrudan enjeksiyon, tümör hücrelerinin parçalanmasına neden olabilir ve tümör kaynaklı antijenleri ve GM-CSF'yi salarak anti-tümör immün yanıtlarını teşvik edebilir.

(6) Lüksturna

Şirket: Bir Roche yan kuruluşu olan Spark Therapeutics tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: 2017'de FDA tarafından onaylandı ve ardından 2018'de Avrupa'da pazarlama için onaylandı.

Endikasyonlar: RPE65 geninin çift kopyasındaki mutasyonlar nedeniyle görme kaybı olan ancak yeterli sayıda canlı retina hücresi bulunan çocukların ve yetişkinlerin tedavisi için.

Açıklamalar: Luxturna, subretinal enjeksiyonla uygulanan AAV bazlı bir gen tedavisidir.Gen terapisi, normal RPE65 geninin işlevsel bir kopyasını hastanın retinal hücrelerine sokmak için bir taşıyıcı olarak AAV2'yi kullanır, böylece karşılık gelen hücreler, hastanın RPE65 proteinindeki kusuru telafi etmek için normal RPE65 proteinini ifade eder ve böylece hastanın görüşünü iyileştirir.

(7) Zolgensma

Şirket: Novartis'in bir yan kuruluşu olan AveXis tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Mayıs 2019'da FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonları: 2 yaşından küçük spinal müsküler atrofi (Spinal Musküler Atrofi, SMA) hastalarının tedavisi.

Açıklamalar: Zolgensma, AAV vektörüne dayalı bir gen tedavisidir.Bu ilaç, dünyada pazarlaması onaylanan tek seferlik spinal müsküler atrofi tedavi planıdır.sayfası, bir kilometre taşı ilerlemesidir.Bu gen terapisi, normal SMN1 genini intravenöz infüzyon yoluyla hastalara sokmak için scAAV9 vektörünü kullanır ve normal SMN1 proteini üretir, böylece motor nöronlar gibi etkilenen hücrelerin işlevini iyileştirir.Buna karşılık, SMA ilaçları Spinraza ve Evrysdi, uzun bir süre boyunca tekrarlanan dozlama gerektirir; Spinraza, her dört ayda bir spinal enjeksiyon olarak uygulanır ve Evrysdi, günlük bir oral ilaçtır.

(8) Delytact

Şirket: Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568) tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Haziran 2021'de Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı'ndan (MHLW) koşullu onay.

Endikasyonları: Malign glioma tedavisi için.

Açıklamalar: Delytact, dünya çapında onaylanan dördüncü onkolitik virüs gen tedavisi ürünü ve malign glioma tedavisi için onaylanan ilk onkolitik virüs ürünüdür.Delytact, Dr. Todo ve meslektaşları tarafından geliştirilen, genetiği değiştirilmiş bir herpes simpleks virüsü tip 1 (HSV-1) onkolitik virüsüdür.Delytact, ikinci nesil HSV-1'in G207 genomuna ek bir delesyon mutasyonu getirerek, kanser hücrelerinde seçici replikasyonunu ve anti-tümör bağışıklık tepkilerinin indüklenmesini artırırken yüksek güvenlik profilini korur.Delytact, şu anda klinik değerlendirmede olan ilk üçüncü nesil onkolitik HSV-1'dir.Delytact'ın Japonya'daki onayı, tek kollu bir Faz 2 klinik çalışmasına dayanmaktadır.Tekrarlayan glioblastomalı hastalarda Delytact, bir yıllık sağkalım birincil son noktasını karşıladı ve sonuçlar, Delytact'ın G207'den daha iyi performans gösterdiğini gösterdi.Güçlü replikasyon ve daha yüksek antitümör aktivitesi.Bu, meme, prostat, schwannoma, nazofaringeal, hepatoselüler, kolorektal, habis periferik sinir kılıfı tümörleri ve tiroid kanseri dahil olmak üzere katı tümör modellerinde etkilidir.

(9) Upstaza

Şirket: PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: AB tarafından Temmuz 2022'de onaylanmıştır.

Endikasyon: Aromatik L-amino asit dekarboksilaz (AADC) eksikliği için, 18 aylık ve daha büyük hastaların tedavisi için onaylanmıştır.

Açıklamalar: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec), vektör olarak adeno-ilişkili virüs tip 2 (AAV2) kullanan bir in vivo gen terapisidir.Hasta, AADC enzimini kodlayan gendeki bir mutasyon nedeniyle hastalanır.AAV2, AADC enzimini kodlayan sağlıklı bir gen taşır.Terapötik etki, genetik kompanzasyon şeklinde elde edilir.Teorik olarak, tek bir doz uzun süre etkilidir.Doğrudan beyne enjekte edilen ilk pazarlanan gen terapisidir.Pazarlama izni, 27 AB üye ülkesinin yanı sıra İzlanda, Norveç ve Lihtenştayn için geçerlidir.

(9) Roctavian

Şirket: BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Ağustos 2022'de AB tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: FVIII faktör inhibisyonu öyküsü olmayan ve AAV5 antikoru negatif olan şiddetli hemofili A'lı yetişkin hastaların tedavisi için.

Notlar: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec), vektör olarak AAV5'i kullanır ve insan karaciğerine özgü promotör HLP'yi, insan pıhtılaşma faktörü sekizin (FVIII) B alanı silinmiş olarak ifadesini yönlendirmek için kullanır.Avrupa Komisyonu'nun valoctocogene roxaparvovec'in pazarlamasını onaylama kararı, ilacın klinik geliştirme programının genel verilerine dayanmaktadır.Bunların arasında, faz III klinik çalışması GENER8-1, kayıttan önceki yılın verileriyle karşılaştırıldığında, tek bir valoctocogene roxaparvovec infüzyonundan sonra Deneklerin önemli ölçüde daha düşük yıllık kanama oranına (ABR), daha az sıklıkta rekombinant faktör VIII (F8) protein preparatları kullanımına veya vücut kanındaki F8 aktivitesinde önemli bir artışa sahip olduğunu gösterdi.4 haftalık tedaviden sonra deneklerin yıllık F8 kullanımı ve tedavi gerektiren ABR sırasıyla %99 ve %84 oranında azaldı, bu istatistiksel olarak anlamlı bir farktı (p<0.001).Güvenlik profili olumluydu, hiçbir denekte F8 faktörü inhibisyonu, malignite veya trombotik yan etkiler görülmedi ve tedaviyle ilişkili ciddi advers olaylar (SAE'ler) rapor edilmedi.

3. Küçük nükleik asit ilaçları

(1) Vitraven

Şirket: Ionis Pharma (eski adıyla Isis Pharma) ve Novartis tarafından ortaklaşa geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: 1998 ve 1999'da FDA ve EU EMA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonları: HIV pozitif hastalarda sitomegalovirüs retiniti tedavisi için.

Açıklamalar: Vitravene, antisens bir oligonükleotid ilaçtır ve dünyada pazarlaması onaylanan ilk oligonükleotid ilaçtır.Piyasanın başlangıcında, sitomegalovirüs ilaçları için piyasa talebi çok acildi;daha sonra oldukça aktif antiretroviral tedavinin geliştirilmesi nedeniyle, sitomegalovirüs vakalarının sayısı keskin bir şekilde düştü.Düşük piyasa talebi nedeniyle, ilaç 2002'de ve 2006'da AB ülkelerinde ve ABD'de geri çekildi.

(2) Macugen

Şirket: Pfizer ve Eyetech tarafından ortaklaşa geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: 2004 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde listelenmesi onaylanmıştır.

Endikasyonları: Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonunun tedavisi için.

Notlar: Macugen, vasküler endoteliyal büyüme faktörünü (VEGF165 izoformu) hedefleyebilen ve ona bağlanabilen ve intravitreal enjeksiyonla uygulanan pegile modifiye edilmiş bir oligonükleotit ilaçtır.

(3) Kesinlikle

Şirket: Jazz tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: 2013 yılında Avrupa Birliği tarafından onaylandı ve Mart 2016'da FDA tarafından onaylandı.

Endikasyonlar: Hepatik kök hücre transplantasyonundan sonra renal veya pulmoner disfonksiyonla ilişkili hepatik venül tıkayıcı hastalığın tedavisi için.

Açıklamalar: Defitelio, plazmin özelliklerine sahip bir oligonükleotit karışımı olan bir oligonükleotid ilacıdır.2009 yılında ticari nedenlerle geri çekilmiştir.

(4) Kynamro

Şirket: Ionis Pharma ve Kastle tarafından ortaklaşa geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Amerika Birleşik Devletleri'nde 2013 yılında yetim ilaç olarak onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Homozigot ailesel hiperkolesteroleminin adjuvan tedavisi için.

Açıklamalar: Kynamro, insan apo B-100 mRNA'yı hedefleyen bir antisens oligonükleotit olan bir antisens oligonükleotid ilaçtır.Kynamro haftada bir 200 mg subkutan olarak uygulanır.

(5) Döndürme

Şirket: Ionis Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Aralık 2016'da FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Spinal müsküler atrofinin (SMA) tedavisi için.

Açıklamalar: Spinraza (nusinersen) antisens bir oligonükleotid ilaçtır.Spinraza, SMN2 ekzon 7'nin ekleme bölgesine bağlanarak SMN2 geninin RNA eklenmesini değiştirebilir, böylece tamamen işlevsel SMN proteininin üretimini artırabilir.Ağustos 2016'da BIOGEN Corporation, Spinraza'nın küresel haklarını satın alma seçeneğini kullandı.Spinraza, insanlarda ilk klinik denemesine 2011'de başladı. Sadece 5 yıl içinde, 2016'da FDA tarafından onaylandı ve FDA'nın etkinliğini tam olarak kabul ettiğini yansıtıyor.İlaç, Nisan 2019'da Çin'de pazarlanmak üzere onaylandı. Spinraza'nın Çin'deki tüm onay döngüsü 6 aydan az.Spinraza'nın Amerika Birleşik Devletleri'nde ilk kez onaylanmasının üzerinden 2 yıl 2 ay geçti.Böyle gişe rekorları kıran yabancı nadir hastalık yeni ilaç Çin'de listelenme hızı şimdiden çok hızlı.Bu aynı zamanda, 1 Kasım 2018'de İlaç Değerlendirme Merkezi tarafından yayınlanan ve hızlandırılmış inceleme için 40 önemli yabancı yeni ilaçtan oluşan ilk partiye dahil edilen ve Spinraza'nın sıralamaya girdiği "Klinik Araştırmalar İçin Acilen İhtiyaç Duyulan İlk Yurtdışı Yeni İlaçlar Listesinin Yayınlanmasına İlişkin Bildirim"den kaynaklanmaktadır.

(6) Exondy'ler 51

Şirket: AVI BioPharma (daha sonra Sarepta Therapeutics olarak yeniden adlandırıldı) tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: Eylül 2016'da FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonları: Ekson 51 atlama geninde DMD gen mutasyonu olan Duchenne musküler distrofinin (DMD) tedavisi için.

Açıklamalar: Exondys 51, antisens bir oligonükleotid ilaçtır.Antisens oligonükleotid, DMD geninin pre-mRNA'sının ekson 51 pozisyonuna bağlanarak olgun mRNA'nın oluşmasına neden olabilir.Eksizyon, böylece mRNA okuma çerçevesini kısmen düzelterek, hastanın normal proteinden daha kısa olan bazı işlevsel distrofin formlarını sentezlemesine yardımcı olur ve böylece hastanın semptomlarını iyileştirir.

(7) Tegsedi

Şirket: Ionis Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Avrupa Birliği tarafından Temmuz 2018'de pazarlama için onaylanmıştır.

Endikasyonları: Kalıtsal transtiretin amiloidozu (hATTR) tedavisi için.

Açıklamalar: Tegsedi, transtiretin mRNA'yı hedef alan antisens bir oligonükleotit ilaçtır.hATTR tedavisi için dünyanın ilk onaylı ilacıdır.Uygulama yöntemi deri altı enjeksiyondur.İlaç, transtiretin mRNA'sını (ATTR) hedefleyerek ATTR proteini üretimini azaltır ve ATTR tedavisinde iyi bir fayda-risk oranına sahiptir.Ne hastalık evresi ne de kardiyomiyopati varlığı anlamlı değildi.

(8) Devriye

Şirket: Alnylam ve Sanofi tarafından ortaklaşa geliştirildi.

Pazara çıkış süresi: 2018'de Amerika Birleşik Devletleri'nde listelenmesi onaylandı.

Endikasyonları: Kalıtsal transtiretin amiloidozu (hATTR) tedavisi için.

Notlar: Onpattro, transtiretin mRNA'sını (ATTR) hedefleyerek karaciğerde ATTR proteini üretimini ve periferik sinirlerde amiloid birikintilerinin birikmesini azaltan, transtiretin mRNA'yı hedefleyen bir siRNA ilacıdır., böylece hastalık semptomlarını iyileştirir ve hafifletir.

(9) Givlaari

Şirket: Alnylam Corporation tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Kasım 2019'da FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonları: Erişkinlerde akut hepatik porfiri (AHP) tedavisi için.

Açıklamalar: Givlaari, Onpattro'dan sonra pazarlama için onaylanan ikinci siRNA ilacı olan bir siRNA ilacıdır.İlaç subkutan olarak uygulanır ve ALAS1 proteininin parçalanması için mRNA'yı hedefler.Aylık Givlaari tedavisi, karaciğerdeki ALAS1 seviyesini önemli ölçüde ve kalıcı bir şekilde azaltabilir, böylece nörotoksik ALA ve PBG seviyelerini normal aralığa düşürür, böylece hastanın hastalık semptomlarını hafifletir.Veriler, Givlaari ile tedavi edilen hastaların, plasebo grubuna kıyasla hastalık alevlenmelerinin sayısında %74'lük bir azalma olduğunu gösterdi.

(10) Vyondys53

Şirket: Sarepta Therapeutics tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: Aralık 2019'da FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyon: Distrofin geni ekson 53 splice mutasyonu olan DMD hastalarının tedavisi için.

Açıklamalar: Vyondys 53, antisens bir oligonükleotid ilaçtır.Oligonükleotit ilacı, distrofin mRNA öncüsünün ekleme sürecini hedefler.Distrofin mRNA öncüsünün dolaylı sürecinde, harici Exon 53 kısmen ayrıldı, yani olgun mRNA'da mevcut değildi ve tepesi kesik ama yine de fonksiyonel bir distrofin proteini üretmek ve böylece hastalarda egzersiz kapasitesini geliştirmek üzere tasarlandı.

(11) Waylivra

Şirket: Ionis İlaç ve yan kuruluşu Akcea Therapeutics tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Mayıs 2019'da Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmıştır.

Endikasyon: Ailesel şilomikronemi sendromu (FCS) olan yetişkin hastalarda kontrollü bir diyete ek tedavi olarak.

Açıklamalar: Waylivra, dünyada FCS tedavisi için onaylanan ilk ilaç olan antisens bir oligonükleotit ilaçtır.

(12) Leqvio

Şirket: Novartis tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: AB tarafından Aralık 2020'de onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Erişkin primer hiperkolesterolemi (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) veya karışık dislipidemi tedavisi için.

Açıklamalar: Leqvio, PCSK9 mRNA'yı hedefleyen bir siRNA ilacıdır.Dünyanın ilk kolesterol düşürücü (LDL-C) siRNA tedavisidir.Uygulama yöntemi deri altı enjeksiyondur.İlaç, PCSK9 protein seviyelerini düşürmek için RNA müdahalesi ile çalışır ve bu da LDL-C seviyelerini düşürür.Klinik veriler, Leqvio'nun tolere edilen maksimum statin dozlarına rağmen LDL-K seviyeleri hedef seviyelere düşürülemeyen hastalarda LDL-K'yi yaklaşık %50 oranında azaltabildiğini göstermektedir.

(13) Okslumo

Şirket: Alnylam Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: AB tarafından Kasım 2020'de onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Primer hiperoksalüri tip 1'in (PH1) tedavisi için.

Notlar: Oxlumo, deri altından uygulanan, hidroksi asit oksidaz 1 (HAO1) ​​mRNA'yı hedefleyen bir siRNA ilacıdır.İlaç, Alnylam'ın en son geliştirilmiş stabilizasyon kimyasalı ESC-GalNAc konjugasyon teknolojisi kullanılarak geliştirildi ve bu, siRNA'ların daha fazla kalıcılık ve etkinlikle deri altından uygulanmasını mümkün kılıyor.İlaç, hidroksi asit oksidaz 1 (HAO1) ​​mRNA'nın bozulmasını veya inhibisyonunu hedefler, karaciğerdeki glikolat oksidaz seviyesini azaltır ve ardından oksalat üretimi için gerekli olan substratı tüketir ve hastalığın ilerlemesini kontrol etmek ve hastalarda hastalık semptomlarını iyileştirmek için oksalat üretimini azaltır.

(14) Viltepsö

Şirket: Nippon Shinyaku'nun bir yan kuruluşu olan NS Pharma tarafından geliştirilmiştir.

Pazarlama süresi: Ağustos 2020'de FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonları: Ekzon 53 atlama geninde DMD gen mutasyonu olan Duchenne musküler distrofinin (DMD) tedavisi için.

Notlar: Viltepso bir fosforodiamid morfolino oligonükleotit ilacıdır.Bu oligonükleotid ilaç, DMD geninin pre-mRNA'sının ekson 53 pozisyonuna bağlanarak olgun mRNA'nın oluşmasına neden olabilir.Ekzon kısmen çıkarılır, böylece mRNA okuma çerçevesini kısmen düzeltir, hastanın normal proteinden daha kısa olan bazı işlevsel distrofin formlarını sentezlemesine yardımcı olur ve böylece hastanın semptomlarını iyileştirir.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Şirket: Alnylam Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir.

Pazara sunma süresi: Haziran 2022'de FDA tarafından onaylanmıştır.

Endikasyonlar: Erişkin kalıtsal transtiretin amiloidozunun polinöropati (hATTR-PN) ile tedavisi için.

Açıklamalar: Amvuttra (Vutrisiran), deri altı enjeksiyonla uygulanan, transtiretin (ATTR) mRNA'yı hedefleyen bir siRNA ilacıdır.Vutrisiran, Alnylam'ın Geliştirilmiş Stabilizasyon Kimyası (ESC)-GalNAc konjuge dağıtım platformuna dayalı olarak, artırılmış potens ve metabolik stabilite ile tasarlanmıştır.Tedavinin onayı, Faz III klinik çalışmasından (HELIOS-A) elde edilen 9 aylık verilere dayanmaktadır ve genel sonuçlar, tedavinin hATTR-PN semptomlarını iyileştirdiğini ve hastaların %50'sinden fazlasının ilerlemeyi tersine çevirdiğini veya durdurduğunu göstermektedir.

4. Diğer gen tedavisi ilaçları

(1) Rexin-G

Şirket: Epeius Biotech tarafından geliştirilmiştir.

Pazara çıkış süresi: Filipin Gıda ve İlaç İdaresi (BFAD) tarafından 2005 yılında onaylanmıştır.

Endikasyonları: Kemoterapiye dirençli ilerlemiş kanserlerin tedavisi için.

Açıklamalar: Rexin-G, gen yüklü bir nanopartikül enjeksiyonudur.Katı tümörleri spesifik olarak öldürmek için siklin G1 mutant genini retroviral vektör yoluyla hedef hücrelere sokar.Uygulama yöntemi intravenöz infüzyondur.Aktif olarak metastatik kanser hücrelerini arayan ve yok eden tümör hedefli bir ilaç olarak, hedeflenen biyolojikler de dahil olmak üzere diğer kanser ilaçlarına karşı etkisiz olan hastalar üzerinde belirli bir etkiye sahiptir.

(2) Neovasküljen

Şirket: İnsan kök hücre enstitüsü tarafından geliştirilmiştir.

Listelenme süresi: 7 Aralık 2011'de Rusya'da listelenmek üzere onaylandı ve ardından 2013'te Ukrayna'da listelendi.

Endikasyonları: Şiddetli uzuv iskemisi dahil olmak üzere periferik arter hastalığının tedavisi için.

Açıklamalar: Neovasculgen, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) 165 geninin bir plazmit omurgası üzerinde yapılandırıldığı ve hastalara infüze edildiği bir DNA plazmidi bazlı gen terapisidir.

(3) kolajen

Şirket: Osaka Üniversitesi ve risk sermayesi firmaları tarafından ortaklaşa geliştirilmiştir.

Listelenme süresi: Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı tarafından Ağustos 2019'da listelenmek üzere onaylanmıştır.

Endikasyonları: Şiddetli alt ekstremite iskemisi tedavisi.

Açıklamalar: Collategene, AnGes tarafından üretilen ilk yerli Japon gen terapisi ilacı olan plazmid bazlı bir gen terapisidir.Bu ilacın ana bileşeni, insan hepatosit büyüme faktörünün (HGF) gen dizisini içeren çıplak bir plazmittir.İlaç alt ekstremitelerin kaslarına enjekte edilirse, eksprese edilen HGF, tıkalı kan damarlarının çevresinde yeni kan damarlarının oluşumunu teşvik edecektir.Klinik deneyler, ülserleri iyileştirmedeki etkinliğini doğrulamıştır.

SON